Neues aus der Neurologie: Intramuskuläre Gabe von Dormicum als Alternative beim Status epilepticus?

Abstract:

Im Februar 2012 wurde im New England Journal of Medicine die RAMPART Studie (Rapid Anticolvulsant Medication Prior to Arrival Trial)[1] veröffentlicht, die sich mit der präklinischen Behandlung des Status epilepticus auseinandersetzt.

Methode:

Die Autoren Silbergleit et al. führten eine randomisierte Doppelblindstudie durch, indem sie in der Kontrollgruppe die intravenöse Gabe von Tavor (Lorazepam) mit der intramuskulären Gabe von Dormicum (Midazolam) in der Versuchsgruppe untersuchten. Diese Studie wurde in den USA durchgeführt, einem Paramedic System ohne flächendeckende Beteiligung von Notärzten.

Einschlusskriterium war das Vorliegen eines Krampfanfalls, der länger als 5 Minuten andauerte und noch bei Eintreffen der Paramedics andauerte. Primärer Endpunkt war die Beendigung des Krampfanfalls bei Eintreffen in der Notaufnahme, festgestellt durch die einliefernden Paramedics. Sekundäre Endpunkte der Studie waren die Intubationspflichtigkeit, wiederholt auftretende Krampfanfälle und Zeitpunkt der Beginn der Therapie sowie Zeit bis zur Terminierung des Krampfanfalls nach Gabe der Medikamente.

Die zu überprüfenden Hypothese war, dass Dormicum i.m. appliziert der Gabe von Tavor i.v. appliziert nicht unterlegen war.

Ergebnis:

In der Gruppe, die mit Dormicum i.m. behandelt wurden, krampften 73,4 % der Patienten bei Aufnahme in der Notaufnahme nicht mehr. Bei der Gruppe mit Tavor i.v. waren es 63,4% (p<0,001). Dies war der primäre Endpunkt, der zugunsten der Dormicum-Gruppe ausgefallen ist.

Bei den sekundären Endpunkten gab es geringere Unterschiede. Es wurden in beiden Gruppen ähnlich viele Patienten in der Notaufnahme intubiert (14,1 % bei Dormicum und 14,4 % bei Tavor). Auch das Wiederauftreten von Krampfanfällen war vergleichbar (11,4 % bei Dormicum und 10,6 % bei Tavor). Deutlich schneller war der Beginn der Behandlung mit der i.m. Gabe von Dormicum nach Eintreffen der Paramedics (1,2 Minuten) gegenüber der i.v. Gabe von Tavor (4,8 Minuten). Dabei setzte die Wirkung von Dormicum erst nach 3,3 Minuten ein, während Tavor schon nach 1,6 Minuten Wirkung zeigte. Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen vergleichbar oft auf.

Folgerung:

Die Autoren schließen aus ihrer Studie, dass die i.m. Gabe von Dormicum zumindest genau so sicher und effektiv ist, wie die i.v. Gabe von Tavor.

Detaillierte Diskussion:

Die Studie PHTSE[2] (Prehospital Treatment of Status Epilepticus aus dem Jahr 2001) untersuchte im Jahr 2001 die Effektivität der i.v. Gabe von Tavor, Diazepam verglichen mit einem Placebo beim Status epilepticus. Das Ergebnis war, dass auch Diazepam eine gute Wirkung zeigte, Tavor bezogen auf die Durchbrechung des Krampfanfalls allerdings überlegen war (59,1 % bei Tavor ohne Krampfanfall in der Notaufnahme vs. 42,6 % mit Diazepam).

In den USA hat sich laut der Autoren in einigen Rettungsdienstbereichen allerdings die intramuskuläre Gabe von Dormicum anstelle der intravenösen Gabe von Tavor etabliert. Vorteil der i.m. Gabe ist die schnelle Durchführung der intramuskulären Injektion (hier in der Studie mit einem Autoinjektor durchgeführt), wohingegen bei der i.v. Gabe zunächst ein sicherer Zugang gelegt werden muss.

Mediziner von der University of Michigan in Ann Arbor haben sich daher mit anderen Kollegen aus den USA zusammengetan und eine Studie initiiert, die die Wirksamkeit von Dormicum i.m. gegenüber der Gabe von Tavor i.v. testen sollte. Es wurden 4.314 Paramedics bei 33 verschiedenen Rettungsdiensten und 79 Notaufnahmen im gesamten Land eingebunden. Die teilnehmenden Paramedics wurden speziell geschult.

Die Studie ist als eine Doppelblindstudie angelegt, d .h. dass weder der Paramedic noch der Patient wissen konnten, welche Spritze das wirksame Medikament enthält.

Wie kann es in einer lebensbedrohlichen Situation die Wahl zwischen zwei Medikamenten geben?

Die Mediziner bauten die Studie so auf, dass immer beide Applikationsarten beim  Patienten durchgeführt wurden. Zunächst die i.m. Gabe von Dormicum. Im Anschluss die i.v. Gabe von Tavor. Eine dieser Spritzen enthielt immer ein Placebo. Protokolliert wurden die Zeiten mittels Sprachaufzeichnung,  die beim Öffnen der Box startete.

Insgesamt wurden 448 Patienten mit Dormicum i.m. und 445 Patienten mit Tavor i.v. behandelt. Die Ergebnisse sind weiter oben aufgeführt.

Die sekundären Endpunkte stellten sich bei beiden Patientengruppen ungefähr gleich dar. 14,1 % der Patienten in der Dormicum-Gruppe mussten später im Krankenhaus intubiert werden, gegenüber 14,4 % in der Tavor-Gruppe. Ebenso verhielt es sich mit der Zahl der Aufnahmen auf die Intensivstation und wiederkehrende Krampfanfälle innerhalb von 12 Stunden nach Aufnahme in der Notaufnahme. Nur die Zahl der Blutdruckabfälle war bei der Dormicum-Gruppe mit 2,7 % fast doppelt so hoch wie in der Tavor-Gruppe mit 1,4 %. Hier fehlten allerdings die Angaben der p-Werte für die sekundären Endpunkte um auszusagen, in wieweit diese Zahlen statistisch signifikant sind. D.h. in wieweit sie mit großer Wahrscheinlichkeit nicht dem Zufall geschuldet sind.

Es wurde auch die Zeit gemessen, wie schnell das jeweilige Medikament appliziert wurde und wie schnell die Wirkung einsetzte, es also zum einen Durchbrechen des Status kam.

Hier beschreiben die Autoren, dass Dormicum i.m. schneller (und sicherer) appliziert wurde als Tavor ( 1,2 Minuten gegen 4,8 Minuten), die Zeit bis zum Wirkungseintritt bei Dormicum verglichen mit Tavor allerdings länger war (3,3 Minuten gegen 1,6 Minuten). Wenn man die Zahlen nun addiert kommt man zu dem Ergebnis, dass die Gabe von Dormicum nach Eintreffen der Paramedics nach insgesamt 4,5 Minuten eintrat, die Wirkung von Tavor aber erst nach 6,2 Minuten, also gut 1,5 Minuten später.

Es wird in der Studie allerdings ausgesagt, dass beide Applikationsarten nacheinander durchgeführt wurden.

Dabei wird in der Studie nicht genau aufgeführt, ab wann die Zeit für den i.v. Zugang für die Gabe von Tavor gemessen wurde. Eine Möglichkeit wäre, dass die Zeit erst nach Applikation des Dormicum i.m. gezählt wurde. Die andere Möglichkeit wäre, dass ab dem Öffnen der Box gezählt wurde. Letzteres würde bedeuten, dass die Zeit für die Applikation des Dormicum i.m. mit in der Zeit für den i.v. Zugang einberechnet wurde. In diesem Fall könnte man die 1,2 Minuten für die Zeit der i.m. Gabe von den 6,2  Minuten abziehen und so einen Wirkungseintritt von 5 Minuten errechnen. Dieser wäre somit nur etwa 30 Sekunden länger als der Wirkungseintritt von Dormicum i.m. wäre. Letztendlich gibt nur Fig. 3 in der Arbeit den Hinweis, dass sich die aufgeführten Zeiten tatsächlich auf den Zeitpunkt nach der Öffnung der Medikamentenbox beziehen.

Diskussion:

Die Folgerung der Autoren der Studie ist, dass die Gabe von Dormicum i.m. eine gute Alternative zur Gabe von Tavor i.v. darstellt. Die Gabe ist schneller (1,2 Minuten gegenüber 4,8 bzw. 3,6 Minuten) und sicherer. Es gab keinen „Versager“ bei der i.m. Injektion, d.h. alle Patienten haben die Injektion auch sicher bekommen (Allerdings wurden 6 Personen ausgeschlossen, bei denen der Autoinjektor versehentlich zu früh ausgelöst wurde und es wird von 5 Fällen berichtet, die eingerechnet wurden, in denen eine Fehlfunktion des Autoinjektors die Gabe verhinderte).
Zudem fällt auf, dass laut Fig. 1 auf der Tavor-Seite von den 445 Patienten 148 überhaupt kein Tavor bekommen haben. Davon aufgrund von Punktionsfehlversuchen durch die Paramedics 42, dem vorherigen Terminieren des Status epilepticus 95 und anderer Gründe 11. Trotzdem wurden diese Patienten in die Studie mit einbezogen.

Rechnerisch wurden so in der Dormicum-Gruppe 329 Patienten mit sistieren des Krampfs in die Notaufnahme gebracht gegenüber 119 Patienten, die weiterhin krampften. Das entspricht einer Erfolgsrate von 73,4 %. Bei den Zahlen von Tavor geht man von einem Erfolg in 63,4 % der Fälle aus, ohne Abzug der Patienten, bei denen bereits vor der Gabe von Tavor der Krampf sistierte oder bei denen die Paramedics keinen Zugang legen konnten. Hier ist es schwierig zu beurteilen, inwieweit diese Patienten das Ergebnis beeinflusst haben könnten.

Zudem sollte man noch den (wenn auch geringen Prozentsatz) von Blutdruckabfällen unter Dormicum beachten. Dieser wurde in etwa doppelt so vielen Fällen beobachtet wie bei der Gabe von Tavor.

Weitere interessante Punkte, die in der Studie nicht aufgegriffen wurden, sind die Eintreffzeiten der Rettungsmittel sowie die Genese der Krampfanfälle (z.B. bei psychischer Genese). Weiter könnte diskutiert werden, ob die nasale Gabe bspw. von Dormicum ebenfalls eine gleichwertige Alternative darstellen würde.

Schlussfolgerung:

In Deutschland ist derzeit das neue Berufsbild des Notfallsanitäters in der Entstehung, welches das arztbasierte Rettungswesen nicht abschaffen, aber für Entlastung schaffen soll. Krampfanfälle sind ein nicht seltenes Krankheitsbild mit unterschiedlichster Genese. Häufig wird bei dem Meldebild eines bereits beendeten Krampfanfalls primär kein Notarzt mitalarmiert. Wird dann doch ein Patient im Status epilepticus angetroffen, scheint die i.m. Gabe von Dormicum eine sichere und schnelle Alternative zu sein. Auch die Unmöglichkeit einen i.v. Zugang zu schaffen, könnte eine Indikation darstellen.

Die endgültige Entscheidung, ob das Medikament für diese Indikation für Notfallsanitäter freigegeben wird, obliegt allerdings den jeweiligen Ärztlichen Leitern Rettungsdienst.

Reaktion auf einen Kommentar im Deutsche Ärzteblatt von Prof. Dr. Sefrin[3]:

Im Deutschen Ärzteblatt nahm Prof. Dr. Sefrin Stellung zu der Veröffentlichung, wobei er einige Argumente anführte, die uns diskussionswürdig erscheinen. So schrieb er u.a.:

Die Frage der Durchbrechung eines Status epilepticus mit einer Dauer von mehr als fünf Minuten stellt sich im deutschen Rettungsdienst nicht in derartiger Aktualität wie in den USA, da üblicherweise nach dieser Zeit ein Notarzt zur Stelle ist und eine intravenöse Therapie durchführen kann.

Dieses Argument wurde oben bereits aufgegriffen. In der Vergangenheit wurde dieses Argument ja bereits kritisch diskutiert, was bezogen auf den Krampfanfälle ja in der Stellungnahme zur Notkompetenz der Bundesärztekammer bereits zur Aufnahme von Benzodiazepin-Rektiolen[4] führte. Hier ist zukünftig zu überlegen, ob die i.m. Gabe nicht ein probateres Mittel darstellen würde.

“[…] Nicht nachvollziehbar ist die Aussage, dass zwischen dem Eintreffen der Sanitäter und der Applikation 1,2 beziehungsweise 4,8 Minuten vergingen, das würde bedeuten, dass die Applikation nicht am Notfallort, sondern erst in der Klinik erfolgte, womit der Vorteil der präklinischen Anwendung nicht zum Tragen käme.

Dieser Aussage können wir nicht folgen. 1,2 Minuten sind 72 Sekunden. Vermutlich wurden fälschlicherweise 72 Minuten angenommen.

Einzelnachweise / Quellen:

  1. 1. Sibergleit et al.: Intramuscular versus Intravenous Therapy for Prehospital Status Epilepticus. N Engl J Med 2012;366:591-600.
  2. 2. Alldredge BK, Gelb AM, Isaacs SM, et al. A comparison of lorazepam, diazepam, and placebo for the treatment of out-of-hospital status epilepticus. N Engl J Med 2001;345:631-7. [Erratum, N Engl J Med 2001;345:1860.]
  3. 3. Sefrin, Peter. Epilepsie: Nicht auf Deutschland übertragbar. aerzteblatt.de. 2014-02-01. URL:http://www.aerzteblatt.de/archiv/127397/Epilepsie-Nicht-auf-Deutschland-uebertragbar. Abgerufen: 31.01.2014. (Archived by WebCite® at http://www.webcitation.org/6N42Os6vE)
  4. 4. BAEK. Medikamente, deren Applikation im Rahmen der Notkompetenz durchgeführt werden kann. http://www.bundesaerztekammer.de/. 2014-02-01. URL:http://www.bundesaerztekammer.de/downloads/Notfallkompetenz__Medikamente.pdf. Abgerufen: 01.02.2014 (Archived by WebCite® at http://www.webcitation.org/6N42f0WFG)

Weitere Diskussionsbeiträge:

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  1. Spannend, für mich wäre interessanter wie sich das ganze zu Tavor s.l. oder Midazolam i.n. verhält. Da spar ich mir ebenfalls den Zugang.

    Sefrin…. hat halt auch eine Tastatur gefunden…

  2. Lutz krause

    Was für ne geile website. Warum hab ich die nicht früher gefunden 🙁 macht richtig spass eure sachen zu lesen.

    Gruss aus Buenos Aires,

    Lutz

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